2017年7月29日 星期六

流感病毒(Influenza virus) (3)


流感病毒(Influenza virus) (3)





流感病毒感染將導致宿主細胞變性、壞死乃至脫落,造成粘膜充血、水腫和分泌物增加,從而產生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、乾咳,以及其它上呼吸道感染症狀當病毒蔓延至下呼吸道,則可能引起毛細支氣管炎和間質性肺炎。

病毒感染還會誘導干擾素的表達和細胞免疫反應,造成一些自身免疫反應,包括高熱、頭痛、腓腸肌及全身肌肉、關節的疼痛等,病毒代謝的毒素樣產物以及細胞壞死釋放產物也會造成和加劇上述反應。

由於流感病毒感染會降低呼吸道粘膜上皮細胞清除和黏附異物的能力,所以大大降低了人體抵禦呼吸道感染的能力,因此流感經常會造成繼發性感染,由流感造成的繼發性細菌性肺炎是流感致死的主要死因之一。

除了以上常見的症狀,流感病毒可造成血栓的形成、血管損壞(造成中風併發症)、神經痺痛、腦炎、腦膜炎、神經性疾病、肝炎和其他器官炎症皮疹、鼻敏感、咽喉炎等等(根據本人的臨床觀察,部份的間歇性肝酵素升高、高血壓、高血脂、糖尿病、蛋白尿、膀胱炎、尿道炎等,都極有可能由流感病毒所致。)

奧司他韋(Oseltamivir)(商品名Tamiflu,特敏福)是一種作用於NA(神經氨酸酶)的特異性抑制劑,透過抑制NA的作用,可以抑制成熟的子代流感病毒從宿主細胞釋放出去,從而減慢流感病毒在人體內的傳播速度,以起到治療流行性感冒的作用。
因此,奧司他韋必須在病毒未散佈人體以先使用,才能發揮其減慢流感病毒在人體內的傳播速度的作用;必須在有感染症狀48小時內使用。用於有併發症或併發症高危的人群,以減低急性死亡發生。一般建議用於那些高危人群感染,而不是一般人群。

NA(神經胺酸酶)在病毒的生活週期中扮演了重要的角色,流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後,會以出芽的形式突出宿主細胞,但與宿主細胞以HA(凝血酶)-唾液酸相連接,NA以唾液酸為作用底物,可催化唾液酸水解,解除成熟子代病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫,使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制NA的活性可以阻止病毒顆粒的釋放,切斷病毒的擴散鏈;因此,NA可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。

奧司他韋特異性抑制NA,對由H5N1H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有減慢病情發展速度的治療作用。根據羅氏公司網站公佈的資訊,在起病後24小時內服用奧司他韋的患者,病程會減短30%-40%,病情會減輕25%作為預防用藥,奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。

在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出,奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適,包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等,其次是呼吸系統的不良反應,包括支氣管炎、咳嗽等此外還有中樞神經系統的不良反應,如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
20041月,FDA發出對於奧司他韋的消費警訊,聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全,奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高,形成潛在的安全問題。

奧司他韋並沒有殺滅病毒的作用,只是暫時性減慢流感病毒的擴散所以,當人體自身免疫反應攻擊那些帶有病毒細胞時,炎症會再次出現若是在短時間大量細胞因炎症而死亡,則有機會影響到某個器官的功能,或導致衰竭

另一方面,當藥效消失後,帶有病毒的細胞會繼續釋出子代病毒,病毒可以繼續擴散










2017年7月28日 星期五

流感病毒(Influenza virus) (2)


流感病毒(Influenza virus) (2)

HA蛋白的三個功能:
1.     宿主細胞表面病毒特異性受體結合,進入人體細胞
2.     介導病毒外膜與細胞內小體膜融合,釋放病毒核衣殼進入胞漿
3.     刺激人體產生中和性抗體              

NA蛋白的三個功能:
1.     NA蛋白可水解細胞膜上各種多糖受體末端的N-乙酰神經氨酸流感病毒可凝集多種動物的紅細胞,而NA可將凝集的紅細胞逐步解離;因為NA蛋白可以水解細胞表面多糖受體
2.     NA蛋白亦可幫助病毒穿過呼吸道黏液,吸附於易感細胞
3.     NA蛋白在病毒顆粒釋放出細胞過程中發揮重要作用
4.     NA蛋白刺激人體產生不屬於中和性抗體,可抑制病毒在體內的擴散
5.     某些NA蛋白,如N9還具有紅細胞凝集功能

流感病毒的特點是其抗原性(HANA)持續不斷地發生變異
甲型流感病毒的抗原性變異有兩種截然不同的形式:
1. 抗原變異(antigenic shift)
2. 抗原漂移(antigenic drift)  
抗原變異屬於抗原性的質變,抗原漂移則屬於抗原性的量變          

抗原變異:指一種新HA()NA亞型在人群中突然出現,新亞型病毒可以是從來在人群中流行過或消失多年的病毒1977年,新甲1(H1N1)病毒在消失20年後,又重新在人群中流行抗原性突變株出現後,常常取代正在流行的病毒,并在人群中迅速傳播,造成世界大流行目前為止,能在人群中廣泛流行的有H1N1H2N2H3N2三個亞型(根據現有資料記載,抗原變異10年出現一次)

抗原漂移:指亞型內HA()NA蛋白發生的抗原變異抗原漂移是流感病毒流行的預兆使用常規檢測流感病毒的血凝抑制實驗(HI)或神經氨酸酶抑制實驗(NI)即可檢測出病毒的抗原變異(4倍以上,表示有抗原漂移)H3N2病毒通常每隔數年(根據現有資料記載,約3)就會發生一次較明顯的抗原性漂移

甲型流感病毒在自然界中廣泛分布,除了可以感染人類外,還可以感染禽、豬、馬及數種海洋哺乳類動物
乙型流感病毒目前只在人中發現
丙型流感病毒則在人和豬中流行                

迄今為止,所發現的甲型流感病毒的15HA亞型及9NA亞型均可以從禽類中分離 病毒在禽類中分布極廣,其家禽宿主有雞、鴨、鵝、火雞、鵪鶉、鴛鴦等;野生禽類宿主圍更為廣泛,包括生活在江、河、湖、海周圍的各種水鳥,如海鷗、燕鷗等,以及各種遷徙性野鳥,如野鴨、野鵝等多數病毒對宿主不致病病毒在禽類的呼吸道及腸道黏膜上皮細胞中生長繁殖,通過糞便傳播常見對禽類有致病作用的甲型流感病毒,主要有H5H7兩個HA亞型             

1980年,歐洲豬流感暴發流行,從其中分離出的H1N1病毒與禽H1N1高度同源H3N2病毒與人H3N2病毒的抗原性及基因結構高度同源,因為豬H3N2病毒是在人H3N2流行後才發現的,故認為其來源於人
由於豬可以感染來自不同動物的流感病毒,所以,被認為是產生流感病毒基因重配株的場所  因此,豬應該與其他動物如雞、鴨、鵝等分開飼養,以防流感病毒在不同種系間傳播,減少基因重配病毒產生的機率

奧司他韋(Oseltamivir)(商品名Tamiflu,特敏福)真的能治療流感嗎?

流感疫苗中含有病毒的哪部份?為何會出現嚴重的副作用?










2017年7月27日 星期四

流感病毒(Influenza virus) (1)


流感病毒(Influenza virus) (1)

流感病毒(Influenza virus)屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae)按照病毒核蛋白(Nucleocapside protein, NP)和基質蛋白(Matrix protein, M)的特徵,分為(A)、乙(B)、丙(C)三型,以甲型最為流行

根據病毒顆粒表面血凝素(Hemagglutinin,HA)和神經氨酸酶(Neuraminidase,NA)蛋白抗原的差別,甲型流感病毒又可進一步分為不同的亞型迄今所發現的甲型有15HA亞型(H1 - H15) 9NA亞型(N1 - N9)  
世界衛生組織(WHO)1980年規定流感病毒命名規則為:型別/ 宿主名稱/ 分離地區/ 編號/ 分離年份(HANA亞型),若宿主是人則可省略 A/ Beijing/ 353/ 89(H3N2),即甲型流感病毒,宿主是人,從北京分離,分離時間是1989年,編號353,為H3N2亞型

流感病毒(-)RNA基因病毒,最外面由雙層類脂膜包裹,裡面是核衣殼核衣殼由NPRNA聚合酶複合體(PB1,PB2PA)與病毒的8(甲型)RNA片段結合而成,呈螺旋絲狀病毒顆粒大小和形狀可因宿主的不同有所差異,可呈球型、橢圓形或絲形(長度可由50-120nm或更長)

與其他RNA病毒不同之處是流感病毒RNA的轉錄和複製均在宿主細胞核內進行     

由於流感病毒的基因組是由個分開的RNA片段所組成,當宿主細胞同時被兩種不同的流感病毒感染時,新生的子代病毒可獲得來自兩個親代病毒的基因片段,成為基因重配病毒同型(甲、乙、丙)病毒的不同亞型(H-N)毒株間能夠發生基因重配現象,但不同型病毒之間不會出現基因重配基因重配是產生甲型流感病毒抗原性突變株,并引起流感在世界大流行的一個重要原因

流感病毒膜表面有纖維蛋白(甲型、乙型有3種:HA,NA,M2,丙型只有HANA兩種)

病毒刺激人體產生抗體主要涉及位於病毒外膜上的一些糖纖維蛋白(HANA)這些糖蛋白的變異,直接導致病毒免疫原性的改變

HA蛋白是流感病毒的主要抗原之一,其抗體能中和流感病毒的感染,是主要的保護性抗體3(H3)型流感病毒HA蛋白的頭部有5個抗原位點,分別稱A,B,C,D E位點
子流行病學研究的結果證明,流感病毒HA基因,主要是HA1編碼區在持續不斷地、快速地發生突變序列分析發現HA基因的變化以嘌呤(Purines)之間的互換(A-G)或嘧啶(Pyrimidines)之間的互換(C-T)最常見嘌呤與嘧啶之間的顛換較少見插入(Insertion)或缺失(Deletion)突變只是偶爾出現HA1蛋白編碼區中所出現的核苷酸變異中,約40%是可以引起所編碼氨基酸發生改變的編碼改變(coding change);其餘的為非編碼改變(non-coding change)HA1蛋白編碼區變異的頻率遠遠超過病毒的其他蛋白質此外,某些能夠造成HA糖化位點的增加和減少的變異,也可影響病毒抗原性
造成HA基因快速變化的原因包括其RNA基因本身的快速改變由於病毒RNA多聚酶缺少DNA多聚酶所具有的審閱功能, 因此,不能糾正RNA複製中的錯誤,使子代病毒的基因不完全忠實於親代病毒

NA是流感病毒表面抗原之一,雖然其抗體不能中和病毒,但可抑制子代病毒的釋放及其在組織間的擴散,故在一定程度上可限制病毒感染NA(N2)蛋白的頭部有7個能與抗體結合的位點, NA基因與HA基因相同,也在持續不斷地、快速地發生變異,但變異速度低於HA

流感病毒的入侵透過位於HA頭部的受體結合部位(receptor binding site)與宿主細胞膜表面多糖受體末端的N-乙酰神經氨酸結合,使病毒附着於易感細胞表面隨後,病毒附着處的細胞膜內陷,并逐步包裹病毒顆粒最後,經胞飲作用(Endocytosis)將病毒吞入,形成胞內體(Endosome)位於HA蛋白氨基末端的融合肽移位,進而激活融合過程,致使病毒的雙層類脂膜與細胞膜融合,釋放出病毒顆粒內部的核衣殼病毒RNARNP複合體進一步從胞漿轉移至細胞核,在此開始RNA轉錄複製
成熟子代病毒的病毒核衣殼與嵌有病毒特異性膜蛋白的細胞膜緊密結合,以芽生方式釋放出子代病毒顆粒病毒NA蛋白在病毒顆粒釋放過程中發揮重要作用NA蛋白缺損的病毒,在繁殖後期不能釋放出子代病毒,新生的病毒在細胞膜上凝集成團在加入外源性NA後,NA蛋白缺損的病毒則可產生具有感染性的子代病毒

甚麼是病毒抗原漂移?

人流感、禽流感和豬流感的關係在哪?

奧司他韋(Oseltamivir)(商品名Tamiflu,特敏福)真的能治療流感嗎?

流感疫苗中含有病毒的哪部份?為何會出現嚴重的副作用?